记者从中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心获悉，由该中心周海波研究团队联合上海市第六人民医院等单位，成功开发出一种名为iGOF-Perturb-seq的体内高通量功能获得性扰动测序平台，首次在活体小鼠大脑中，系统性绘制出星形胶质细胞近1000种转录因子的功能调控图谱，并从中筛选出可用于治疗阿尔茨海默病等脑部疾病的潜在靶点，为攻克多种神经疑难疾病提供了全新的技术支撑与理论基础。相关成果4月24日在国际学术期刊《科学》发表。
星形胶质细胞是大脑中数量最多的细胞之一，如同大脑的“管家”，在维持大脑正常运转、修复损伤、调控神经信号及炎症反应中扮演重要角色。而转录因子则是控制细胞行为的“总开关”，决定着细胞内哪些基因开启、哪些关闭，其功能异常与阿尔茨海默病、帕金森病、脑胶质瘤等多种脑部疾病密切相关。
长期以来，各国科学家对这些转录因子的研究，大多局限于体外培养的细胞，无法真实反映活体大脑内的复杂环境。更重要的是，传统技术只能研究“关闭”某个基因的影响，缺乏在活体中大规模研究“打开”某个基因效应的有效方法。这一关键技术空白，严重阻碍了人类对脑疾病机制的认知和治疗靶点的发现。
针对这一难题，我国研究团队历经数年攻关，成功研发出iGOF-Perturb-seq全新技术平台。该技术如同给活体大脑装上了一个“高通量基因功能放大镜”，通过病毒载体将携带条形码标签的基因片段精准递送到特定细胞类型中，在不同的细胞中一次性“打开”近千种不同的转录因子，并在单细胞水平精确观测每一种“开关”被打开后，细胞发生的分子变化。
借助这一自主研发的强大平台，研究团队在小鼠大脑中，对星形胶质细胞内近1000种转录因子进行了功能筛查。通过分析海量单细胞数据，成功构建了世界上首张星形胶质细胞转录因子功能图谱。该图谱清晰地揭示了不同“总开关”如何协同工作，调控星形胶质细胞的生长、代谢、炎症反应等活动。另外，团队还为此前功能未知的“神秘开关”进行了功能注释，明确了它们在调控细胞氧化应激、免疫炎症等关键病理过程中的潜在作用。
研究团队在此基础上，进一步将这张功能图谱与多种人类脑病数据进行比对，预测出与疾病相关的关键转录因子。为验证临床应用潜力，团队在阿尔茨海默病小鼠模型中进行验证。实验结果显示，在小鼠全脑星形胶质细胞中过表达Ferd3l基因，能显著改善模型小鼠的阿尔茨海默病相关症状。这一发现为开发治疗神经退行性疾病的全新策略提供了重要依据。该研究深化了我们对大脑细胞分子调控机制的理解，为理解体内基因调控网络和疾病机制提供了宝贵资源。
（总台央视记者 帅俊全 褚尔嘉）
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